Aminoglikozydy

Aminoglikozydy, znane również jako antybiotyki aminoglikozydowe (ATC J 01 G), to grupa bakteriobójczych antybiotyków, które odgrywają kluczową rolę w walce z poważnymi zakażeniami wywołanymi przez bakterie Gram-ujemne.

Mechanizm działania

Mechanizm ich działania polega na zakłócaniu syntezy białek w bakteriach, w tym białek budujących błonę komórkową. Działalność biologiczną aminoglikozydów determinują wolne grupy hydroksylowe i aminowe w cząsteczkach aminocukrów. Antybiotyki te trwale łączą się z podjednostką 30S rybosomu bakteryjnego, blokując miejsce A (akceptor aminoacylowy), co zakłóca interakcję między kodonem (w mRNA) a antykodonem w tRNA. To prowadzi do zaburzenia odczytu informacji genetycznej i hamowania syntezy białek bakteryjnych. Brak możliwości produkcji białka uniemożliwia bakteriom dalszy rozwój oraz osłabia ochronną funkcję błony komórkowej, która staje się bardziej przepuszczalna w wyniku braku istotnych elementów budulcowych.

Aby jednak antybiotyk mógł zadziałać, musi przedostać się do wnętrza komórki bakteryjnej. Transport leku jest procesem aktywnym, który wymaga obecności tlenu i energii. Z tego powodu jest on hamowany w warunkach beztlenowych oraz przy niskim pH. Przenikanie aminoglikozydów do komórki bakteryjnej zwiększa się w obecności substancji blokujących biosyntezę ściany komórkowej, takich jak antybiotyki β-laktamowe. Dlatego aminoglikozydy i β-laktamy wykazują synergizm działania.

W wyższych stężeniach aminoglikozydy mogą również powodować bezpośrednie uszkodzenia błony komórkowej bakterii. Inny mechanizm działania wykazuje streptomycyna, która wywołuje efekt przeciwbakteryjny poprzez niszczenie kompleksu rybosomu z mRNA, co również uniemożliwia syntezę białka w komórkach bakteryjnych.

Oporność drobnoustrojów na te antybiotyki może być spowodowana przez:

obecność enzymów bakteryjnych, które modyfikują i blokują wolne grupy -OH i -NH odpowiedzialne za działanie antybiotyków;
zmiany w sekwencji aminokwasów rybosomu, które uniemożliwiają antybiotykowi połączenie się z miejscem A w rybosomie.

Działania niepożądane

Aminoglikozydy są klasyfikowane jako antybiotyki o wysokiej toksyczności, wykazujące następujące działania niepożądane:

Ototoksyczność – uszkodzenie ucha wewnętrznego. Aminoglikozydy uszkadzają komórki rzęsate w błędniku, co prowadzi do zaburzeń słuchu i równowagi. Niektóre leki, takie jak furosemid i salicylany, mogą nasilać działanie ototoksyczne aminoglikozydów. Działanie to jest szczególnie niebezpieczne dla niemowląt i osób starszych.
Nefrotoksyczność – aminoglikozydy uszkadzają komórki miąższu nerek, co jest wynikiem bezpośredniego działania endotoksyn powstałych z rozbitych bakterii. Martwica kanalików nerkowych występuje najczęściej po 5–7 dniach leczenia. Objawy są odwracalne po odstawieniu leku, co pozwala na regenerację kanalików.
Działanie kuraropodobne – mogą powodować blok nerwowo-mięśniowy, co jest efektem ich właściwości stabilizujących błonę komórkową i zmniejszających wrażliwość płytki motorycznej na acetylocholinę. Blokadę można przerwać podając inhibitor esterazy cholinowej i preparaty wapnia. Najsilniejsze działanie kuraropodobne wykazują: streptomycyna, neomycyna oraz kanamycyna.

Dodatkowo, aminoglikozydy mogą negatywnie wpływać na:

Układ krążenia – działanie błonowe aminoglikozydów wywołuje depresję serca, wpływa na ciśnienie krwi oraz zmniejsza rzut serca.
Układ pokarmowy – mogą powodować uszkodzenia śluzówki jamy ustnej, prowadząc do nadżerek i owrzodzeń, a także wpłynąć na cały przewód pokarmowy. Antybiotyki te mogą uszkadzać kosmki jelitowe, co prowadzi do zespołu złego wchłaniania, np. neomycyna stosowana doustnie przez kilka dni nasila wydalanie Na⁺, K⁺, azotu i tłuszczów. Ponadto, aminoglikozydy osłabiają wchłanianie witamin A, D i B oraz obniżają poziom cholesterolu w organizmie.
Wpływ na płód – aminoglikozydy dobrze przenikają przez łożysko, co może powodować uszkodzenie słuchu u płodu.

Podział i przykłady

W grupie aminoglikozydów znajdują się następujące leki:

pochodne naturalne: streptomycyna, neomycyna, gentamycyna, sisomycyna, kanamycyna, tobramycyna
pochodne półsyntetyczne: netelmicyna, amikacyna, dibekacyna.

Podział na generacje

Aminoglikozydy I generacji: streptomycyna, paromomycyna, neomycyna, kanamycyna
Aminoglikozydy II generacji: gentamycyna, netylmycyna, sisomycyna, tobramycyna, amikacyna
Aminoglikozydy III generacji: daktynomycyna, sepamycyna

Spektrum przeciwbakteryjne i zastosowanie

Aminoglikozydy wykazują działanie przeciw:

bakteriom Gram-ujemnym, zwłaszcza pałeczkom duru, czerwonki, okrężnicy (Escherichia coli), krztuśca, tularemii, ropie błękitnej (Pseudomonas aeruginosa) oraz innym (nie działają na bakterie z rodzaju Haemophilus);
prątkom gruźlicy, przy czym najwyższą aktywność ma streptomycyna;
gronkowcom (tylko niektóre preparaty);
paciorkowcom (synergizm z β-laktamami poprzez zwiększenie ich przepuszczalności), np. w leczeniu zapalenia wsierdzia.

Nie wszystkie antybiotyki z tej grupy wykazują taką samą aktywność wobec określonych szczepów bakteryjnych. Streptomycyna oraz kanamycyna nie są obecnie stosowane w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-ujemne, a oporność na pozostałe przedstawicieli tej grupy jest zróżnicowana. Najwięcej szczepów opornych stwierdza się na gentamycynę i tobramycynę, a najmniej na amikacynę.

Aminoglikozydy, z uwagi na swoją silną aktywność, ale także znaczną toksyczność, są stosowane w leczeniu poważnych zakażeń. Używa się ich do terapii m.in.: gruźlicy, zapalenia opon mózgowych, zapalenia dróg moczowych i żółciowych, zapalenia wsierdzia, dżumy, tularemii, zakażeń wywołanych przez pałeczki ropy błękitnej, zakażeń dróg pokarmowych (czerwonka, dur) oraz do wyjaławiania przewodu pokarmowego przed zabiegami chirurgicznymi.

Skuteczność działania aminoglikozydów zależy od osiągnięcia szczytowego (najwyższego) stężenia leku w miejscu działania, a nie od długotrwałego utrzymywania stężenia powyżej minimalnego hamującego (jak ma to miejsce w przypadku penicylin). W związku z tym lepiej jest podać jednorazowo większą dawkę leku niż stosować przez wiele dni niewielkie dawki.

W przypadku aminoglikozydów obserwuje się również efekt poantybiotykowy, co oznacza, że działanie niszczące na drobnoustroje utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po wydaleniu leku z organizmu.

Bibliografia

Zając M., Pawełczyk E., Jelińska A., Chemia leków dla studentów farmacji i farmaceutów, Wydawnictwo Naukowe AM w Poznaniu, Poznań 2006, ISBN 83-60187-39-8.

Podstawy farmakologii, Andrzej A. Danysz (red.), Zdzisław Z. Kleinrok (red.), Ryszard R. Brus, Wrocław: Volumed, 1996, ISBN 83-85564-26-8, OCLC 835265047. Brak numerów stron w książce.