Amantadyna

Amantadyna, znana również jako 1-aminoadamantan, to organiczny związek chemiczny z klasy amin, będący pochodną adamantanu.

Wykorzystywana jest jako lek, głównie w leczeniu grypy typu A. Charakteryzuje się dobrą wchłanialnością z przewodu pokarmowego i jest wydalana w formie niezmienionej przez nerki z moczem. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów z miażdżycą naczyń mózgowych oraz padaczką. Stosowanie amantadyny jest przeciwwskazane w ciąży, tuż przed planowanym zapłodnieniem oraz w okresie karmienia piersią.

Synteza

Amantadynę otrzymuje się poprzez wprowadzenie grupy aminowej do adamantanu.

Farmakokinetyka

Amantadyna cechuje się wysoką wchłanialnością z przewodu pokarmowego (Tmax 2–8 h). Tmax dla chlorowodorku amantadyny, który jest łatwo rozpuszczalny, jest krótszy niż dla siarczanu amantadyny, który jest trudniej rozpuszczalny. Stan stacjonarny amantadyny osiągany jest po 3–7 dniach. Po dotarciu do układu krążenia, 67% leku wiąże się z białkami osocza. Amantadyna nie ulega metabolizmowi w organizmie człowieka. Średni czas połowicznego rozpadu wynosi 15 h (zakres 10–30 h) i zależy od wieku oraz funkcji nerek (11,8 h u młodych pacjentów; 28,9 h u osób starszych). W przypadku niewydolności nerek czas ten może się wydłużyć 2- lub 3-krotnie, a u pacjentów poddawanych hemodializie – nawet do 8 dni. Ponad 90% leku wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem, a po 4–5 dniach, 90% dawki pojawia się w moczu w postaci niezmienionej. Wydalanie amantadyny zmniejsza się przy wzroście pH moczu.

Toksyczność

Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku przedawkowania amantadyny, a najniższa zgłoszona dawka śmiertelna wynosiła 2 gramy. Przedawkowanie prowadzi do toksycznych efektów na serce, układ oddechowy, nerki oraz ośrodkowy układ nerwowy. Dysfunkcje serca mogą obejmować arytmię, tachykardię oraz nadciśnienie. Zgłaszano także:

• obrzęk płuc i niewydolność oddechową,
• zaburzenia czynności nerek,
• zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, takie jak bezsenność, niepokój, agresywne zachowanie, wzmożone napięcie mięśniowe, hiperkineza, drżenie, dezorientacja, depersonalizacja, lęk, delirium, omamy, reakcje psychotyczne, letarg, senność i śpiączka,
• hipertermię.

U pacjentów z historią napadów padaczkowych mogą wystąpić zaostrzenia.

Zastosowanie medyczne

Choroba Parkinsona

Amantadyna jest stosowana w terapii choroby Parkinsona, ponieważ zwiększa przewodnictwo dopaminergiczne. Jej działanie jest mniej intensywne niż lewodopy. Zmniejsza hipokinezję, ale słabiej wpływa na zwiększone napięcie mięśni oraz drżenie. Użycie amantadyny pozwala na redukcję dawek lewodopy, co zmniejsza ryzyko działań niepożądanych.

Grypa

Amantadyna jest stosowana jako lek przeciwwirusowy w leczeniu oraz profilaktyce grypy typu A u dorosłych, zwłaszcza A2 (nie działa na wirusy grypy typu B). Działa poprzez hamowanie uwalniania materiału genetycznego wirusa z nukleokapsydu do komórki oraz na dalsze etapy replikacji. Wirusy szybko rozwijają oporność na ten lek. W latach 1996–2009 amantadyna była szeroko stosowana w profilaktyce i leczeniu wirusowej grypy typu A.

W małych stężeniach amantadyna specyficznie hamuje replikację wirusów grypy A. Badania w zakresie wrażliwości wykazały, że wirusy ludzkiej grypy, w tym podtypy H1N1, H2N2 i H3N2, są hamowane przez amantadynę przy stężeniach ≤0,4 μg/ml. Blokuje ona pompę protonową wirusowego białka M2 na wczesnym etapie replikacji wirusa, co zatrzymuje usuwanie otoczki wirusa i unieczynnia nowo syntetyzowaną wirusową hemaglutyninę. Wykazano również wpływ na późniejsze etapy replikacji dla wirusów ptasiej grypy.

Dane z badań wskazują, że amantadyna może działać na wcześniej nieznane szczepy wirusa grypy A i mogłaby być stosowana we wczesnych stadiach epidemii, przed dostępnością szczepionki przeciw epidemiologicznemu szczepowi.

COVID-19

W 2020 roku rozpoczęto wstępne badania dotyczące możliwości zastosowania amantadyny w leczeniu COVID-19.

Badanie Mancilla–Galindo 2020 stanowi najbardziej wiarygodny dowód dotyczący efektywności klinicznej amantadyny w COVID-19. Badanie było obserwacyjne i retrospektywne; dotyczyło 319 pacjentów z potwierdzonym zakażeniem wirusem SARS-CoV-2. Autorzy wskazują na brak zasadności stosowania amantadyny w leczeniu COVID-19, a wiarygodność badania w skali A–G wynosi E.

W badaniu Aranda–Abreu 2020 stwierdzono, że amantadyna może być skuteczna w leczeniu COVID-19, prowadząc do wyleczenia pacjentów bez hospitalizacji i wentylacji mechanicznej. Należy jednak zaznaczyć, że większość pacjentów otrzymywała dodatkowo azytromycynę, celekoksyb oraz kwas acetylosalicylowy. Badanie obejmowało 15 pacjentów, a jego wiarygodność w skali A–G to F.

Badanie Rejdak 2020, będące badaniem przekrojowym przeprowadzonym w polskiej populacji (pacjenci z chorobami neurologicznymi), sugeruje, że amantadyna może mieć działanie protekcyjne oraz być skuteczna w ograniczaniu rozprzestrzeniania się infekcji SARS-CoV-2 oraz jej neurologicznych następstw. Badanie obejmowało 22 pacjentów, a jego wiarygodność w skali A–G to F.

Wszystkie wymienione badania mają niską wiarygodność, co uniemożliwia pewną ocenę skuteczności i bezpieczeństwa amantadyny w leczeniu COVID-19.

W 2020 roku Włodzimierz Bodnar, lekarz z Przemyśla, zaczął stosować amantadynę w leczeniu COVID-19 poza zarejestrowanymi wskazaniami. Według niego terapia okazała się skuteczna, jednak wzbudza kontrowersje ze względu na nieznane potencjalne skutki uboczne.

Po medialnym rozgłosie, na polecenie Ministra Zdrowia Adama Niedzielskiego, Agencja Badań Medycznych w końcu 2020 roku wyraziła zgodę na przeprowadzenie badań klinicznych mających na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa amantadyny. Dwa zespoły badawcze podjęły się tego zadania: Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 4 w Lublinie pod kierunkiem prof. Konrada Rejdaka oraz Górnośląskie Centrum Medyczne w Katowicach pod kierunkiem prof. Adama Barczyka. W marcu 2021 roku Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych otrzymał wniosek o zgodę na badania, które rozpoczęły się 29 marca.

Na początku 2022 roku badania zakończono, stwierdzając, że amantadyna jest nieskuteczna w leczeniu COVID-19, a jej stosowanie wśród pacjentów szpitalnych nie przynosiło rezultatów lepszych niż placebo.

Obserwacja, że u 15 pacjentów z chorobą Parkinsona (5 osób) lub stwardnieniem rozsianym (10 osób) nie wystąpiły poważne objawy po zakażeniu wirusem SARS-CoV-2, stanowiła przesłankę do rozważania amantadyny jako potencjalnego leku na COVID-19. Wszyscy ci pacjenci przyjmowali amantadynę. Związek ten, po dostaniu się do komórki, oddziałuje z lizosomami, zakłócając syntezę proteaz wykorzystywanych przez SARS-CoV-2 do wnikania do komórek, co może utrudniać proliferację wirusa. Inne hipotezy dotyczące korzystnego działania amantadyny w kontekście COVID-19 obejmują zmniejszenie uczucia zmęczenia (objaw ten dotyczy >90% pacjentów ze stwardnieniem rozsianym oraz jest częsty w COVID-19) oraz stymulację prawidłowej odpowiedzi na hipoksję i hiperkapnię, które mogą stanowić ryzyko śmierci u niektórych pacjentów.

Inne hipotezy sugerują, że amantadyna może blokować tzw. kanał E, przez który RNA wirusa dostaje się do komórki, lub wiązać się z wirusowym białkiem kolca, zaburzając jego interakcję z komórką. Obie hipotezy zostały poprzedzone modelowaniem molekularnym.

Preparaty w Polsce

Dostępne preparaty proste:

• Viregyt-K (chlorowodorek amantadyny)
• Amantix (siarczan amantadyny)

Wpływ na ciążę, karmienie piersią i płodność

Zgodnie z kartą charakterystyki amantadyny:

Ciąża

• Brak danych na temat przenikania amantadyny przez łożysko oraz jej stosowania u kobiet w ciąży.
• W badaniach na modelach zwierzęcych stwierdzono działanie embriotoksyczne i teratogenne amantadyny, jednak ryzyko dla ludzi nie jest znane.
• W praktyce medycznej amantadyna stosowana jest w ostateczności. W pierwszym trymestrze ciąży zaleca się dodatkowe badania ultrasonograficzne.

Karmienie piersią

• Amantadyna przenika do mleka matki, dlatego w okresie karmienia należy monitorować występowanie objawów niepożądanych u dziecka (np. wysypka, wymioty). W przypadku ich wystąpienia zaleca się okresowe zaprzestanie karmienia.

Płodność

• W przypadku stosowania amantadyny przez kobietę w wieku rozrodczym, planującą ciążę lub z podejrzeniem ciąży, konieczna jest konsultacja z lekarzem.

Działania niepożądane

Stwierdzone działania niepożądane:

• Często (1/100 do 1/10 pacjentów):
• Neurologiczne: zawroty głowy.
• Zaburzenia psychiczne: zaburzenia snu, pobudzenie ruchowe i psychiczne, psychozy paranoidalne z omamami wzrokowymi.
• Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zatrzymanie moczu u pacjentów z rozrostem gruczołu krokowego.
• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: sinica marmurkowata.
• Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, suchość w jamie ustnej.
• Zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie ortostatyczne.
• Niezbyt często (1/1000 do 1/100 pacjentów):
• Zaburzenia oka: niewyraźne widzenie.
• Rzadko (1/10000 do 1/1000 pacjentów):
• Zaburzenia oka: uszkodzenie rogówki.
• Bardzo rzadko (od 1/10 000 pacjentów):
• Zaburzenia układu nerwowego: napady padaczkowe (często po przekroczeniu dawek), mioklonie, objawy neuroapatii obwodowych.
• Zaburzenia serca: zaburzenia rytmu serca.
• Zaburzenia oka: tymczasowa utrata wzroku, zwiększona wrażliwość na światło.
• Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia, trombocytopenia.
• Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne po podaniu dożylnym.
• Częstość nieznana:
• Zaburzenia psychiczne: skłonność do patologicznego hazardu, zwiększone libido, hiperseksualność, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub zakupów, przejadanie się.

Zobacz też

rymantadyna

Przypisy