Alkaptonuria

Alkaptonuria

Alkaptonuria, zwana również ochronoza lub AKU (alkalia – arab. al-kali „potaż” + gr. háptein „złapać” + oúron „mocz”) to rzadka, genetycznie uwarunkowana choroba, wynikająca z defektu enzymatycznego w szlaku metabolizmu aminokwasów aromatycznych, takich jak tyrozyna i fenyloalanina. Schorzenie to dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny. U pacjentów z alkaptonurią dochodzi do gromadzenia się w organizmie pośredniego metabolitu, kwasu homogentyzynowego, który jest wydalany z moczem. Typowym objawem jest ciemne zabarwienie moczu, gdy jest on pozostawiony na powietrzu. W dorosłym życiu mogą wystąpić uszkodzenia narządowe, w tym niebieskawo-czarne przebarwienia tkanki łącznej, znane jako ochronoza, oraz zmiany w stawach i kręgosłupie.

Historia

Pierwsze istotne badania dotyczące etiopatogenezy alkaptonurii przeprowadził Archibald Garrod. Analizując rodziny, w których występowała ta choroba, ustalił, że jest to schorzenie wrodzone, dziedziczone w sposób recesywny. Po raz pierwszy powiązał alkaptonurię z zasadami genetyki Mendla. Badania pacjentów wykazały, że wydalają oni z moczem substancję, która ciemnieje i barwi na ciemno bieliznę. Garrod zasugerował, że przyczyną jest metabolizm, który prowadzi do gromadzenia się substancji pośrednich w krwi i ich wydalania z moczem. Użył terminu wrodzone błędy metabolizmu (ang. inborn errors of metabolism) do opisania tego typu schorzeń.

W 1958 roku ustalono, że alkaptonuria jest spowodowana niedoborem enzymu 1,2-dioksygenazy kwasu homogentyzynowego. Gen kodujący ten enzym został zidentyfikowany w 1995 roku, a rok później ustalono genetyczne podłoże alkaptonurii, kiedy to odkryto pierwsze mutacje genu HGD. Badania egipskiej mumii z 1977 roku sugerują, że alkaptonuria mogła występować w przeszłości.

Nazwa

Nazwa alkaptonuria pochodzi od dawnego określenia alkapton, substancji znajdowanej w moczu osób chorych. Termin ochronoza wprowadził niemiecki patolog Rudolf Virchow w 1866 roku, porównując ciemno-żółty barwnik widoczny pod mikroskopem do ochry, jednego z najstarszych mineralnych pigmentów.

Etiopatogeneza

Alkaptonuria to choroba jednogenowa, w której mutacja pojedynczego genu prowadzi do zaburzeń biochemicznych, co skutkuje schorzeniem degeneracyjnym. W wyniku mutacji dochodzi do niedoboru enzymu oksydazy kwasu homogentyzynowego (EC 1.13.11.5), co hamuje utlenianie metabolitu kwasu homogentyzynowego do kwasu fumaryloacetooctowego. Nadmiar kwasu homogentyzynowego gromadzi się w osoczu krwi i płynie pozakomórkowym, co ma szkodliwy wpływ na tkankę łączną, szczególnie chrząstki. Związek ten, wydalany z moczem, utlenia się na powietrzu, co może być pierwszym objawem choroby.

Genetyka i biologia molekularna

Mutacje dotyczą genu oksydazy kwasu homogentyzynowego (HGD), zlokalizowanego na chromosomie 3 (3q13.33). Opisano ponad 80 różnych mutacji tego genu, które prowadzą do objawów o zróżnicowanym nasileniu. Większość mutacji jest unikalna dla poszczególnych rodzin, jednak mutacja o oznaczeniu M368V występuje powszechnie, co może świadczyć o jej rozprzestrzenieniu w Europie w wyniku migracji ludności.

Epidemiologia

Średnia częstość występowania alkaptonurii na świecie wynosi od 1:100 tys. do 1:250 tys. urodzeń. Schorzenie to występuje endemicznie na Słowacji (1:19 tys. urodzeń), w Czechach oraz w Dominikanie. Do roku 1980 w Polsce zarejestrowano 39 przypadków alkaptonurii, głównie w rejonach sąsiadujących ze Słowacją.

Objawy kliniczne

W niemowlęctwie objawem mogącym wskazywać na alkaptonurię jest ciemne zabarwienie pieluszek z powodu moczu zawierającego duże ilości kwasu homogentyzynowego. Objaw ten nie zawsze występuje, zwłaszcza przy kwaśnym odczynie moczu. W dzieciństwie i młodości choroba często przebiega bezobjawowo, chociaż w tkance łącznej gromadzi się polimeryczny barwnik. Z czasem mogą wystąpić ciemne przebarwienia skóry w okolicy pach, pachwin oraz woskowiny usznej.

U dorosłych, na ogół w 3. lub 4. dekadzie życia, najpierw u mężczyzn, objawy dotyczą zmian zwyrodnieniowych stawów (artropatia ochronotyczna), charakteryzujących się bólem, zniekształceniami oraz ograniczeniem ruchomości. Zmiany te dotyczą głównie stawów narażonych na duże obciążenie, takich jak stawy biodrowe, kolanowe, barkowe oraz kręgosłup. W niektórych przypadkach może być konieczne wszczepienie endoprotez. Zmiany w układzie ruchu mogą przypominać zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, ale rzadko dotyczą stawów krzyżowo-biodrowych. W kręgosłupie zmiany te nazywane są spodyloartropatią ochronotyczną. Do częstych objawów należą również uszkodzenia ścięgien i ich pochewek.

W układzie krążenia mogą występować zwapnienia w tętnicach wieńcowych oraz uszkodzenia zastawek serca, co czasami wymaga interwencji kardiochirurgicznej.

W nerkach mogą tworzyć się złogi, a w prostacie zwapnienia. Chrząstka małżowin usznych może przebarwiać się oraz zmieniać w sztywność. Oprócz woskowiny, błona bębenkowa również może ulegać przebarwieniom, a u dorosłych może występować niedosłuch związany z uszkodzeniami kosteczek słuchowych. W twardówce oczu mogą pojawić się różnokolorowe przebarwienia (objaw Oslera).

Ochronoza

Ochronoza (łac. ochronosis) to zaburzenie związane z alkaptonurią, polegające na odkładaniu się w tkankach polimerów kwasu homogentyzynowego, co prowadzi do ich ochrowego zabarwienia. Barwnik ten gromadzi się w różnych tkankach, w tym w skórze oraz narządach wewnętrznych, co może prowadzić do uszkodzeń i zmian organowych. Z biegiem czasu barwnik zmienia kolor na szaroniebieski, szary lub czarny i jest widoczny w strukturach zawierających dużą ilość tkanki łącznej, takich jak skóra, małżowina uszna, nos czy chrząstki.

Rozpoznanie

Rozpoznanie alkaptonurii może być zasugerowane przez ciemne zabarwienie moczu, bóle stawów związane z przebarwieniami oraz ciemne zabarwienie twardówek oczu. Dodatkowym wskazaniem jest dodatni wywiad rodzinny. Wstępną diagnozę można postawić na podstawie obserwacji moczu po dodaniu wodorotlenku sodu lub potasu, co prowadzi do ciemnobrązowego lub czarnego zabarwienia próbki. Ostateczna diagnoza opiera się na wykazaniu obecności kwasu homogentyzynowego w moczu, co można potwierdzić metodą chromatografii gazowej ze spektrografią mas. Badania genetyczne polegają na identyfikacji mutacji genu HGD w populacji pacjentów z alkaptonurią.

Inne metody diagnostyczne obejmują:

  • badanie mikroskopowe bioptatów na obecność złogów barwnika,
  • badanie RTG i TK w celu oceny zmian stawowych.

Leczenie

Profilaktyka alkaptonurii, poza poradnictwem genetycznym, jest niemożliwa, a leczenie ma charakter objawowy. Czasami zaleca się zmniejszenie spożycia tyrozyny i fenyloalaniny oraz stosowanie dużych dawek witaminy C, co może spowolnić rozwój objawów, ale nie zmniejsza produkcji i wydalania kwasu homogentyzynowego.

Proponowane jest stosowanie leku, który jest używany w leczeniu tyrozynemii typu 1 – nityzynonu, który hamuje enzym odpowiedzialny za produkcję kwasu homogentyzynowego. Terapia ta może zmniejszyć wydalanie kwasu o około 70%, ale wiąże się z koniecznością ograniczeń dietetycznych, ponieważ skutkiem ubocznym jest hypertyrozynemia. Długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność tej terapii nie zostały jeszcze ustalone.

Zobacz też

  • tyrozynemia
  • fenyloketonuria
  • Archibald Garrod

Uwagi

== Przypisy ==

== Bibliografia ==

Robert K. Murray, Biochemia Harpera. PZWL 2005 ISBN 83-200-3347-0

Eugeniusz Kucharz: Reumatologia (w Wielka Interna). Warszawa: Medical Tribune Polska, 2011, s. 375–377. ISBN 978-83-62597-06-2.

Linki zewnętrzne

Przeczytaj u przyjaciół: