Alfa1-antytrypsyna
Alfa1-antytrypsyna (α1-antytrypsyna, A1AT) to białko osocza krwi, zaliczane do frakcji α1-globulin. Jest jednym z najsilniejszych inhibitorów proteaz serynowych (serpin). α1-antytrypsyna pełni rolę białka ostrej fazy, jest glikoproteiną zbudowaną z 394 reszt aminokwasowych, o masie 52 kDa. Syntetyzowana głównie w wątrobie, ale także przez makrofagi, jej prawidłowe stężenie w osoczu wynosi 150–350 mg% (zwiększa się znacząco w trakcie aktywnego stanu zapalnego). A1AT ma zdolność do inaktywacji różnych enzymów proteolitycznych, takich jak katepsyna G, a jej kluczową funkcją jest inaktywacja elastazy, uwalnianej przez granulocyty obojętnochłonne (neutrofile) w odpowiedzi na zakażenie bakteryjne. Działanie to stanowi mechanizm ochronny przed uszkodzeniami tkanki łącznej. Kiedy stężenie A1AT spada poniżej 40% wartości prawidłowych, może dochodzić do uszkodzenia tkanek, a głównym skutkiem jest rozedma płuc.
Aspekty genetyczne
α1-antytrypsyna jest kodowana przez gen SERPINA1 (znany również jako AAT lub A1AT), który znajduje się na długim ramieniu chromosomu 14 (14q32.1).
Opisano ponad 120 mutacji tego genu. Część z nich jest nieszkodliwa, jednak inne mogą prowadzić do umiarkowanego lub ciężkiego niedoboru α1-antytrypsyny we krwi oraz wystąpienia objawów chorobowych. Najczęściej występująca mutacja prowadzi do zmiany aminokwasu w pozycji 342 łańcucha polipeptydowego A1AT z kwasu glutaminowego na lizynę (Glu342Lys). Mutacja ta skutkuje powstawaniem polimerów α1-antytrypsyny, które gromadzą się w hepatocytach (około 85%), uniemożliwiając przejście do krwiobiegu. Polimery te tworzą większe kompleksy, które uszkadzają komórki wątroby, prowadząc do jej marskości. W przypadku innych mutacji również może dochodzić do powstawania polimerów A1AT, choć w wolniejszym tempie i w mniejszym zakresie.
Klasyfikacja różnych alleli genu została dokonana na podstawie ich zachowania w elektroforezie przy użyciu systemu Pi (ang. protease inhibitor). Prawidłowy gen oznaczany jest literą M ze względu na migrację w środkowej części pola, podczas gdy warianty migrujące szybciej oznaczane są literami A do L, a migrujące wolniej literami N do Z. Genotyp prawidłowy definiowany jest jako PiMM lub PiM, heterozygotyczne warianty allela Z jako PiMZ, a homozygotyczne jako PiZZ. W przypadku homozygot PiZZ stężenie α1-antytrypsyny wynosi jedynie 20–45 mg% (przy normie 150–350 mg%).
Istnieje również rzadki typ mutacji null, w którym nie stwierdza się A1AT we krwi, oraz mutacja, która prowadzi do czynnościowej nieaktywności A1AT, mimo że jej poziom we krwi jest prawidłowy.
Fenotypy:
- MM – występuje u 95% populacji, wykazuje najsilniejszą aktywność antyproteazową
- MZ
- MS
- ZZ – tylko 15% aktywności A1AT
- Pi(null) – bardzo rzadki fenotyp, całkowity brak aktywności A1AT
