Aksytynib

Aksytynib (łac. axitinibum) to organiczny związek chemiczny, który jest lekiem przeciwnowotworowym z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej drugiej generacji, dedykowany do terapii raka nerki.

Mechanizm działania

Szlak komórkowy, który jest zależny od receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), odgrywa kluczową rolę w angiogenezie. Nadmierna ekspresja VEGFR wiąże się z rozwojem i niekorzystnym rokowaniem w wielu typach nowotworów, takich jak rak nerki, rak jelita grubego, rak żołądka, rak trzustki, rak piersi, rak gruczołu krokowego, rak płuca oraz czerniak.

Receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego należy do rodziny kinaz tyrozynowych. Składa się z zewnątrzkomórkowej N-końcowej domeny, która wiąże ligand, domeny transbłonowej oraz wewnątrzbłonowej C-końcowej domeny, która posiada aktywność kinazy tyrozynowej oraz miejsce wiązania ATP. Po związaniu liganda z VEGFR następuje jego dimeryzacja oraz fosforylacja reszt tyrozynowych, co aktywuje kinazę tyrozynową. Aktywny receptor rekrutuje białka sygnałowe, które aktywują kolejne białka w różnych szlakach sygnałowych.

Aksytynib jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem VEGFR-1, VEGFR-2 oraz VEGFR-3. Lek łączy się z miejscem wiązania ATP w domenie kinazy tyrozynowej receptora, stabilizując jego strukturę i blokując autofosforylację, co uniemożliwia dalszą transdukcję sygnału i jego wpływ na procesy proliferacji, przeżycia komórek, migracji oraz tworzenia nowych naczyń. Inhibicja receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF) oraz receptora czynnika wzrostu komórek pnia (c-KIT) jest znacznie słabsza niż blokowanie VEGF. W badaniach przedklinicznych na zwierzętach aksytynib wykazał zdolność do ograniczenia wzrostu guza, redukcji gęstości patologicznej sieci naczyniowej oraz wywoływania martwicy guza.

Wskazania

Aksytynib jest stosowany w leczeniu raka nerkokomórkowego jako druga linia terapii, po niepowodzeniu leczenia sunitinibem lub cytokiny (INF-α, IL-2).

Badania kliniczne

Skuteczność aksytynibu w terapii raka nerkokomórkowego została oceniona w badaniach II i III fazy. W pierwszym badaniu II fazy, z udziałem 52 pacjentów z rakiem nerkokomórkowym opornym na cytokiny, osiągnięto wysoki odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) wynoszący 44%, medianę czasu do progresji (TTP) równą 15,7 miesiąca, medianę czasu trwania odpowiedzi 23 miesiące oraz medianę całkowitego przeżycia (OS) wynoszącą 29,9 miesiąca.

W drugim badaniu II fazy, obejmującym 62 pacjentów leczonych wcześniej sorafenibem, odsetek odpowiedzi obiektywnych wynosił 22,6%, mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 17,5 miesiąca, mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wynosiła 7,4 miesiąca, a mediana całkowitego przeżycia 13,6 miesiąca. Badanie potwierdziło skuteczność aksytynibu po wcześniejszym leczeniu inhibitorem kinazy tyrozynowej.

Kolejne wieloośrodkowe badanie II fazy oceniło wpływ miareczkowania dawki na skuteczność leczenia. Pacjenci tolerujący 5 mg aksytynibu byli losowo przydzielani do jednej z grup: zwiększonej dawki do 7 mg dwa razy dziennie, z możliwą dalszą eskalacją dawki do 10 mg dwa razy dziennie przy dobrej tolerancji, lub do grupy z ustaloną dawką 5 mg. Pierwszorzędowym celem badania było ocenienie odsetków odpowiedzi na leczenie. Zauważono istotną statystycznie różnicę w odsetkach odpowiedzi na korzyść strategii miareczkowania aksytynibu (54% w grupie miareczkowanej w porównaniu do 34% w grupie bez zmian w dawkowaniu). W aktualizacji wyników badania stwierdzono także poprawę mediany całkowitego przeżycia o 12,3 miesiąca w grupie z miareczkowaną dawką (42,7 miesiąca w grupie z miareczkowaniem vs 30,4 miesiąca w grupie bez miareczkowania). Badanie podkreśla znaczenie określenia indywidualnej optymalnej dawki aksytynibu w terapii raka nerkokomórkowego.

Rola aksytynibu w leczeniu II linii raka nerkokomórkowego została określona w badaniu III fazy AXIS. W tym badaniu porównano aksytynib z sorafenibem u 723 pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkokomórkowym po nieudanej terapii pierwszej linii. W pierwszej linii leczenia 54% pacjentów otrzymało sunitinib, 35% cytokiny, 8% bewacyzumab z interferonem α, a 3% tensirolimus. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolnego od progresji, a drugorzędowym czas całkowitego przeżycia. W grupie otrzymującej aksytynib zaobserwowano poprawę mediany przeżycia wolnego od progresji (PFS) do 6,7 miesiąca, w porównaniu do 4,7 miesiąca w grupie otrzymującej sorafenib. Mediana przeżycia całkowitego (OS) nie różniła się istotnie między obiema grupami (20,1 miesiąca w grupie aksytynibu, 19,2 miesiąca w grupie sorafenibu). W analizie podgrup aksytynib korzystniej wpływał na wydłużenie mediany przeżycia wolnego od progresji u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali sunitinib lub cytokiny, w porównaniu do sorafenibu, natomiast u pacjentów, którzy mieli wcześniej bewacyzumab z interferonem α, nie stwierdzono istotnych różnic w medianie przeżycia wolnego od progresji.

Nie przeprowadzono badań bezpośrednio porównujących skuteczność aksytynibu z niwolumabem lub kabozantynibem, jednak oba te leki wykazały przewagę nad ewerolimusem w terapii II linii.

Aksytynib był także badany w kontekście pierwszej linii leczenia. W badaniu AGILE pacjenci z przerzutowym rakiem nerkokomórkowym zostali losowo przydzieleni do grupy z aksytynibem lub sorafenibem. Nie wykazano różnicy w medianie czasu przeżycia wolnego od progresji ani medianie całkowitego przeżycia między obiema grupami, chociaż w grupie stosującej aksytynib stwierdzono wyższy odsetek odpowiedzi. Aksytynib nie został zarejestrowany do leczenia I rzutu w raku nerkokomórkowym.

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania do stosowania aksytynibu obejmują nadwrażliwość na lek lub jego składniki pomocnicze.

Dawkowanie

Początkowa dawka aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy dziennie. U pacjentów tolerujących tę dawkę (bez toksyczności powyżej 2 stopnia wg NCI) po dwóch tygodniach terapii dawka może być zwiększona do 7 mg dwa razy dziennie, z wyjątkiem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub z ciśnieniem powyżej 150/90 mmHg. Następnie, po kolejnych dwóch tygodniach, na podstawie podobnych kryteriów, dawkę można zwiększyć do 10 mg dwa razy dziennie.

W przypadku wystąpienia niektórych działań niepożądanych dawkę można zmniejszyć do 3 mg dwa razy dziennie, a w razie potrzeby do 2 mg dwa razy dziennie.

W przypadku pominięcia dawki nie przyjmuje się dodatkowej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

Farmakokinetyka

Aksytynib jest lekiem stosowanym doustnie, może być przyjmowany z posiłkiem lub bez. Bezwzględna biodostępność wynosi 58% w porównaniu do podania dożylnego. Czas półtrwania w osoczu wynosi od 2,5 do 6,1 godzin. Lek metabolizowany jest głównie w wątrobie przez enzymy CYP3A4/5, a w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 oraz UGT1A1. Wydalany jest głównie z kałem, a w mniejszym stopniu z moczem.

Interakcje

Aksytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1. Jednoczesne stosowanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, erytromycyna, atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir i telitromycyna) może prowadzić do zwiększenia stężenia leku. Zaleca się unikanie stosowania silnych inhibitorów CYP3A4/5 podczas terapii aksytynibem; w sytuacjach, gdy ich zastosowanie jest konieczne, może być potrzebne dostosowanie dawki aksytynibu. Z kolei jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 (takich jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital oraz preparaty z dziurawca zwyczajnego) może zmniejszać stężenie aksytynibu, co również może wymagać dostosowania jego dawki. Wpływ inhibitorów CYP1A2 i CYP2C19 na metabolizm aksytynibu nie został oceniony.

Aksytynib nie hamuje aktywności enzymów CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, CYP2C8 ani UGT1A1. Lek może potencjalnie hamować CYP1A2, co może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez ten enzym. Aksytynib nie powoduje indukcji enzymów CYP1A1, CYP1A2 oraz CYP3A4/5.

Działania niepożądane

Do działań niepożądanych aksytynibu należą:

Bardzo często: niedoczynność tarczycy, zmniejszenie apetytu, ból głowy, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, krwotoki, duszność, kaszel, dysfonia, biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, zaparcia, zapalenie jamy ustnej, dyspepsja, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa), wysypka, suchość skóry, ból stawów, ból kończyn, białkomocz, zmęczenie, astenia, zapalenie błon śluzowych, zmniejszenie masy ciała.
Często: niedokrwistość, małopłytkowość, nadkrwistość, nadczynność tarczycy, odwodnienie, hiperkaliemia, hiperkalcemia, zawroty głowy, szumy uszne, epizody niewydolności serca, żylne i tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe, ból w jamie ustnej i gardle, ból w nadbrzuszu, wzdęcia, guzki krwawnicze, ból języka, perforacja przewodu pokarmowego i przetoka, hiperbilirubinemia, świąd, rumień, łysienie, ból mięśni, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia lipazy, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie stężenia TSH.
Niezbyt często: neutropenia, leukopenia, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii.