Agoniści receptora GLP-1
Agoniści receptora GLP-1 to klasa leków, które działają jako agonisty peptydu glukagonopodobnego 1 (ang. glucagon-like peptide 1, GLP-1). Stosuje się je w terapii cukrzycy typu 2 oraz do redukcji masy ciała. Ich działanie opiera się na efekcie inkretynowym. W 2023 roku czasopismo Nature przyznało tej grupie leków nagrodę Breakthrough of the Year.
Odkrycie, że agoniści GLP-1 mogą obniżać glikemię, miało miejsce na początku lat 80. XX wieku. Problemem okazał się krótki czas życia ich cząsteczek w organizmie, jednak postępy w ich stabilizacji osiągnięto dzięki zastosowaniu związków obecnych w ślinie jaszczurki helodermy arizońskiej.
Pierwszym lekiem z tej grupy, który uzyskał zatwierdzenie, był eksenatyd (w USA w 2005 roku, w Unii Europejskiej w 2007 roku). Najpopularniejszym lekiem stał się Ozempic, który został wprowadzony na rynek amerykański w 2017 roku, zyskując na popularności dzięki promowaniu jego stosowania (niezgodnie z zaleceniami) przez celebrytów i influencerów w mediach społecznościowych.
Mechanizm działania
Działanie metaboliczne
GLP-1 jest naturalnie produkowany w jelicie krętym i okrężnicy, gdzie stymuluje wydzielanie insuliny. Niestety, insulina jest szybko rozkładana przez dipeptydylopeptydazę 4 (DPP-4). Agoniści receptora GLP-1 są analogami ludzkiego GLP-1, co pozwala na uniknięcie rozkładu przez DPP-4. Zwiększają one wydzielanie insuliny, jednocześnie hamując wydzielanie glukagonu oraz opróżnianie żołądka. Efekt inkretynowy zachodzi dzięki wiązaniu się GLP-1 z odpowiednim receptorem na powierzchni komórek beta trzustki.
Działanie na mózg
Oprócz efektów metabolicznych, agoniści GLP-1 wpływają również na mózg, sygnalizując uczucie sytości. Już od 1996 roku wiadomo, że wstrzykiwanie GLP-1 bezpośrednio do mózgu głodnych szczurów zmniejszało ich spożycie pokarmów o 95%.
GLP-1 oddziałuje na receptory w nerwie błędnym, co prowadzi do wysyłania sygnałów przez pień mózgu do jądra pasma samotnego (NTS). NTS zawiera neurony preproglukagonowe (PPG), które po aktywacji, na przykład po sytym posiłku, wytwarzają GLP-1, który trafia do mózgu i wywołuje uczucie sytości.
Badania na zwierzętach wykazały, że agoniści GLP-1 mogą przenikać przez barierę krew-mózg, m.in. za pomocą tanycytów. Takie mechanizmy są możliwe dzięki znacznie większej stabilności syntetycznych agonistów w porównaniu do naturalnego GLP-1.
Osoby przyjmujące agoniści GLP-1 zgłaszają także zmniejszenie natrętnych myśli dotyczących jedzenia, alkoholu, nikotyny, narkotyków oraz innych zachowań kompulsywnych, takich jak zakupy czy skubanie paznokci. Badania dowiodły, że agoniści GLP-1 mają działanie tłumiące na jądro półleżące, które odpowiada za odczucie nagrody i posiada receptory GLP-1.
W badaniach na szczurach i ludziach stwierdzono, że podawanie agonistów GLP-1 zmniejsza głód opioidowy.
Działania niepożądane
U około 10% pacjentów występują działania niepożądane, głównie ze strony przewodu pokarmowego (np. nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka). Zazwyczaj są one krótkotrwałe i ustępują w ciągu pierwszych tygodni leczenia. W badaniach z 2021 roku stwierdzono, że 4,5% osób przyjmujących semaglutyd przerwało terapię z powodu dolegliwości żołądkowo-jelitowych.
Niektóre badania kohortowe i kontrolne sugerują, że długotrwałe stosowanie agonistów receptora GLP-1 może zwiększać ryzyko zapalenia lub nowotworu trzustki. Niemniej jednak, przeprowadzane badania kliniczne wykazały, że ryzyko wystąpienia tych powikłań jest niewielkie.
Przypisy
Bibliografia
KrzysztofK. Hoppe KrzysztofK. i inni, Nowoczesne leczenie cukrzycy. Leki inne niż insulina, KrzysztofK. Pawlaczyk, StanisławS. Czekalski, DorotaD. Zozulińska-Ziółkiewicz (red.), wyd. 1, Warszawa: Medical Education, 2020, s. 75–88, ISBN 978-83-65471-67-3 [dostęp 2024-05-06].