Adrenoleukodystrofia
Adrenoleukodystrofia (znana również jako choroba Siemerlinga-Creutzfeldta, ang. adrenoleukodystrophy, ALD, choroba Siemerlinga-Creutzfeldta) jest chorobą o podłożu genetycznym, która dotyka głównie mężczyzn. Jej dziedziczenie jest związane z chromosomem X, a za objawy choroby odpowiada mutacja genu ABCD1 zlokalizowanego w locus Xq28.
Choroba ta wiąże się z zaburzeniem beta-oksydacji kwasów tłuszczowych o bardzo długich łańcuchach (ang. very long fatty acids, VLFA), co skutkuje ich gromadzeniem się w różnych narządach. Najważniejsze klinicznie jest nagromadzenie tych kwasów w ośrodkowym układzie nerwowym oraz w korze nadnerczy.
W obrazie klinicznym dominują takie objawy jak: padaczka, ataksja, objawy niedoczynności kory nadnerczy, postępujące otępienie, nadreaktywność, głuchota oraz zaburzenia wzroku. Objawy te mogą pojawiać się w najcięższych formach choroby między 5. a 10. rokiem życia.
Stopniowe uszkodzenie tych narządów zazwyczaj prowadzi do śmierci w okresie pokwitania.
Rozpoznanie
Diagnostyka opiera się na zebranym wywiadzie rodzinnym oraz stwierdzeniu podwyższonego poziomu VLCFA w surowicy krwi. Można również oznaczyć poziom VLCFA w kulturach fibroblastów skóry oraz erytrocytach, a także przeprowadzić badania molekularne (analizując mutacje w genie ABCD1). W badaniu MRI ośrodkowego układu nerwowego można zauważyć zmiany demielinizacyjne, które w 90% przypadków dotyczą płatów potylicznych oraz częściowo ciemieniowych i płata ciała modzelowatego.
Leczenie
Obecnie nie istnieje w pełni skuteczna metoda leczenia przyczynowego adrenoleukodystrofii. W 1980 roku rozpoczęto terapię dietetyczną, która polegała na ograniczeniu spożycia kwasów tłuszczowych o bardzo długich łańcuchach. Niemniej jednak dieta ta nie wpłynęła na obniżenie stężenia nasyconych VLCFA w osoczu. Normalizację stężenia tych kwasów uzyskano dopiero po połączeniu diety z doustną suplementacją trioleinianu gliceryny (GTO) oraz trierukanu gliceryny (GTE), co prawdopodobnie hamuje endogenny system wydłużania kwasów tłuszczowych.
W 2005 roku Archives of Neurology opublikowały wyniki badań przeprowadzonych przez lekarzy z Kennedy Krieger Institute w Baltimore, które wykazały skuteczność oleju Lorenza. Kolejne badania sugerowały jednak, że olej ten nie jest skuteczny w wariantach mózgowych choroby, ale może przynieść korzyści pacjentom bezobjawowym, nosicielkom genu oraz osobom z wariantami, które nie dotyczą mózgu. Aktualnie zaleca się metodę opartą na diecie eliminacyjnej oraz stosowaniu oleju Lorenza u chłopców w wieku od 3 do 6 lat, u których nie stwierdzono jeszcze objawów neurologicznych ani istotnych zmian w badaniach MRI, lub gdy zmiany te są minimalne.
Jedyną metodą, która może prowadzić do pełnego wyleczenia pacjentów z adrenoleukodystrofią, jest allogeniczna transplantacja komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Celem tej procedury jest dostarczenie choremu komórek macierzystych, które przekształcają się w mikroglej w ośrodkowym układzie nerwowym, produkując prawidłowe białka ALDp oraz metabolizując VLCFA. Metoda ta jest stosowana u pacjentów z objawami bardzo wczesnego zajęcia mózgu. Z uwagi na ryzyko powikłań, HSCT nie wykonuje się u osób z zaawansowanymi objawami neurologicznymi, rozległą demielinizacją, ani u bezobjawowych pacjentów z prawidłowym obrazem MRI mózgu, gdyż nie można przewidzieć, u którego z nich rozwinie się ciężka mózgowa postać adrenoleukodystrofii.
W 2010 roku rozpoczęto badania nad terapią genową, polegającą na modyfikacji wektorów lentiwirusowych w celu uzyskania ekspresji genu ABCD1, a następnie ich przeszczepie pacjentom, stosując podobną procedurę jak przy przeszczepie szpiku kostnego.
W lipcu 2021 roku Europejska Agencja Leków zatwierdziła preparat Skysona do terapii genowej dla dzieci i młodzieży z wczesną adrenoleukodystrofią mózgową z mutacją ABCD1 oraz bez dopasowanych dawców spośród rodzeństwa. Jednak w październiku 2021 roku firma bluebird bio ogłosiła wycofanie swojego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu tego preparatu w Unii Europejskiej i Wielkiej Brytanii.
W 2022 roku amerykańska Agencja Żywności i Leków wydała przyspieszoną zgodę dla firmy bluebird bio na terapię genową preparatem Skysona w leczeniu wczesnej, aktywnej mózgowej adrenoleukodystrofii u chłopców w wieku od 4 do 17 lat. Koszt terapii wynosił 3 miliony dolarów, co uczyniło ten preparat najdroższym lekiem na świecie.
Adrenomieloneuropatia
Odmianą ALD jest adrenomieloneuropatia (AMD), czyli późna forma choroby, która występuje u młodych mężczyzn (przed 30 rokiem życia).
Obraz kliniczny tej choroby obejmuje: objawy postępującego spastycznego niedowładu kończyn dolnych, ataksję móżdżkową, upośledzenie czucia oraz zaburzenia zwieraczy, a także niedoczynność kory nadnerczy. W początkowym stadium objawy te mogą sugerować rozwój stwardnienia rozsianego, jednak obecność podwyższonego poziomu VLFA pozwala na postawienie właściwej diagnozy.
Zobacz też
film Olej Lorenza
Przypisy
Linki zewnętrzne
Adrenoleukodystrofia. Stowarzyszenie na Rzecz Dzieci z Zaburzeniami Genetycznymi „Gen”. [zarchiwizowane z tego adresu (2013-11-01)].
Adrenoleukodystrophy; ALD w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (ang.).
Adrenoleukodystrofia mózgowa sprzężona z chromosomem X (X-CALD) w serwisie Orphanet. oraz Adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X (X-ALD) w serwisie Orphanet [dostęp 2023-01-13].