Adalimumab

Adalimumab to lek immunosupresyjny, będący rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko TNF-α. Działa w sposób selektywny, inaktywując ten czynnik poprzez bezpośrednie przyłączenie się do niego. Lek ten jest stosowany w leczeniu różnych stanów zapalnych stawów wywołanych procesami autoimmunologicznymi, takich jak łuszczyca oraz choroba Crohna.

Mechanizm działania

Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1, które wiąże się specyficznie z TNF-α, blokując jego aktywność. Działanie leku prowadzi do zahamowania interakcji podjednostki α cząsteczki TNF z receptorami p55 oraz p75 na powierzchni komórek. Dodatkowo, adalimumab moduluje odpowiedź biologiczną, która normalnie jest regulowana przez TNF, wpływając na różne mechanizmy, w tym na cząsteczki adhezji międzykomórkowej, odpowiedzialne za migrację leukocytów (takie jak ELAM-1, VCAM-1, ICAM-1). W badaniach klinicznych zauważono zmniejszenie aktywności białka CRP oraz innych wskaźników stanu zapalnego, takich jak OB i IL-6, w surowicy pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych adalimumabem. Obserwowano również obniżenie stężenia metaloproteinaz macierzy (MMP-1, MMP-3), które są odpowiedzialne za niszczenie chrząstki stawowej u tych pacjentów. Spadek aktywności CRP odnotowano również u pacjentów z chorobą Crohna.

Wskazania do stosowania

Adalimumab jest zarejestrowany do leczenia następujących schorzeń:

reumatoidalne zapalenie stawów
młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów
łuszczycowe zapalenie stawów
zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa
choroba Crohna
łuszczyca

Reumatoidalne zapalenie stawów

Adalimumab stosuje się u dorosłych pacjentów w okresie aktywnej choroby o umiarkowanym lub dużym nasileniu, u których nie uzyskano wystarczającej reakcji na inne leki modyfikujące przebieg choroby, w tym metotreksat. Lek jest również wykorzystywany w terapii ciężkiej, aktywnej i postępującej postaci choroby u dorosłych, którzy nie byli wcześniej leczeni metotreksatem. W obu przypadkach adalimumab może być stosowany w połączeniu z metotreksatem lub jako monoterapia, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub jego dalsze stosowanie mogłoby być szkodliwe.

Skuteczność oraz bezpieczeństwo adalimumabu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów potwierdzono w wielu randomizowanych badaniach klinicznych, przeprowadzonych zgodnie z zasadami EBM (Medycyna oparta na faktach). W badaniu ARMADA wzięło udział 271 dorosłych pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, gdzie na podstawie oceny parametrów skali ACR (liczba bolesnych i opuchniętych stawów, ocena aktywności choroby oraz dolegliwości bólowych przez lekarza i pacjenta, współczynnik niepełnosprawności HAQ oraz wartości CRP) wykazano poprawę u pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu z grupą placebo. Podobne wyniki uzyskano w badaniu z 2004 roku, w którym 619 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych adalimumabem wykazało poprawę w skali ACR oraz opóźnienie progresji choroby, określone na podstawie zmian radiologicznych. W badaniu PREMIER, obejmującym 799 dorosłych pacjentów z aktywnym wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, najlepszą reakcję na leczenie zaobserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie adalimumab i metotreksat w porównaniu do tych, którzy otrzymywali tylko metotreksat lub adalimumab. W tym badaniu także odnotowano poprawę w badaniach radiologicznych oraz jakość życia. Korzystne wyniki leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów po zastosowaniu adalimumabu zaobserwowano również w badaniu STAR.

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów

Adalimumab jest stosowany u młodzieży w wieku 13–17 lat z aktywnym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Lek podaje się w połączeniu z metotreksatem u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli wystarczająco na inne leki modyfikujące przebieg choroby. W przypadku nietolerancji metotreksatu lub przeciwwskazań do jego stosowania, adalimumab można stosować w monoterapii.

Skuteczność i bezpieczeństwo adalimumabu u młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów zostały potwierdzone w badaniu klinicznym z wykorzystaniem metody ślepej próby, w którym uczestniczyło 171 dzieci w wieku od 4 do 17 lat.

Łuszczycowe zapalenie stawów

Adalimumab stosuje się w leczeniu aktywnej i postępującej postaci łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, gdy odpowiedź na wcześniejsze leki modyfikujące przebieg choroby jest niewystarczająca.

W badaniu klinicznym ADEPT, z udziałem 313 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, odnotowano istotną poprawę parametrów ocenianych w skali ACR w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących placebo. Skuteczność adalimumabu w tej chorobie potwierdzono również w innym badaniu, w którym brało udział 100 pacjentów, nadzorowanym przez lekarzy ze Stanford University Medical Center.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Adalimumab jest stosowany tylko u dorosłych z ciężką postacią zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, gdy standardowe leczenie nie przyniosło rezultatów.

W badaniu z udziałem 315 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa zaobserwowano znaczną poprawę objawów choroby u pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu do placebo, a korzystny efekt zauważono już w drugim tygodniu terapii. W tym badaniu potwierdzono, że leczenie adalimumabem istotnie poprawia jakość życia pacjentów. Podobne obserwacje poczyniono w badaniu ATLAS przeprowadzonym w Kanadzie, w którym uczestniczyło 82 dorosłych pacjentów.

Choroba Crohna

Skuteczność i bezpieczeństwo adalimumabu były oceniane u pacjentów z chorobą Crohna o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu w randomizowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo. W badaniach tych oceniano indukcję remisji klinicznej. W badaniu CLASSIC I z 299 pacjentami, którzy nie byli wcześniej leczeni lekami biologicznymi, wykazano wyższy odsetek remisji w porównaniu do grupy placebo. Podobne wyniki uzyskano w badaniu GAIN, w którym uczestniczyło 325 pacjentów leczonych wcześniej infliksymabem. W innym badaniu CHARM, w którym wzięło udział 854 pacjentów, oceniano utrzymywanie się uzyskanej wcześniej remisji choroby i stwierdzono, że w grupie leczonej adalimumabem odsetek pacjentów z utrzymującą się remisją był wyższy niż w grupie placebo.

W 2006 roku w wytycznych European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) zalecono prawdopodobne wykorzystanie terapii adalimumabem u dorosłych pacjentów z chorobą Crohna, u których po początkowej skuteczności leczenia infliksymabem następuje nawrót choroby. Od tego czasu wskazania do stosowania adalimumabu zostały rozszerzone, a lek zarejestrowano do stosowania u pacjentów z ciężką, aktywną postacią choroby, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na terapię kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi, bądź u pacjentów, którzy nie tolerują takiego leczenia. Zaleca się stosowanie adalimumabu w indukcji terapii wraz z kortykosteroidami. Lek można również stosować w monoterapii w przypadku złej tolerancji kortykosteroidów lub braku wskazań do ich podawania. W 2009 roku opublikowano badanie oceniające działanie adalimumabu u 3160 pacjentów z chorobą Crohna, w którym uznano, że jest on podobnie bezpieczny jak inne antagonisty TNF-α, a częstość działań niepożądanych adalimumabu podczas 10-letniej obserwacji była podobna do osób otrzymujących ten lek w innych zaakceptowanych wskazaniach.

W Polsce w 2007 roku Narodowy Fundusz Zdrowia wprowadził program terapeutyczny umożliwiający refundację leczenia adalimumabem dla dorosłych pacjentów z chorobą Crohna.

Łuszczyca

Adalimumab był badany pod kątem skuteczności i bezpieczeństwa u dorosłych z łuszczycą pospolitą. Wyniki dwóch randomizowanych badań klinicznych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby wykazały istotne rezultaty. W badaniu REVEAL, w którym uczestniczyło 1212 pacjentów, porównano skuteczność leku z placebo. Po 16 tygodniach leczenia w grupie pacjentów otrzymujących adalimumab zaobserwowano istotną poprawę (ocenianą na podstawie wskaźników PASI i DLQI) w porównaniu do grupy placebo. Z kolei w badaniu CHAMPION, w którym brało udział 271 pacjentów z łuszczycą, uzyskano lepszą odpowiedź na leczenie adalimumabem (ocena wskaźnika PASI) oraz poprawę DLQI w porównaniu do grup kontrolnych po 16 tygodniach.

Terapię adalimumabem zaleca się u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką postacią łuszczycy, którzy nie odpowiadają na inne terapie ogólnoustrojowe, w tym metotreksat, cyklosporynę lub PUVA, lub u których takie leczenie jest przeciwwskazane bądź niedopuszczalne.

Zastosowania w trakcie badań

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

W leczeniu pacjentów z opornym na standardową terapię wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o ciężkim lub średnio-ciężkim przebiegu, z grupy przeciwciał przeciw TNF-α stosuje się infliksymab. Adalimumab również był testowany w badaniach klinicznych u pacjentów z tym schorzeniem, jednak uzyskano mniejsze korzyści terapeutyczne w porównaniu do pacjentów z chorobą Crohna. W jednoośrodkowym badaniu z 2010 roku stwierdzono, że adalimumab, mimo mniejszej reakcji terapeutycznej w porównaniu do infliksymabu, wykazuje skuteczność w indukcji oraz podtrzymywaniu remisji wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. W badaniu z 2009 roku, w którym brało udział 20 pacjentów z aktywnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, stwierdzono, że adalimumab jest dobrze tolerowany u pacjentów z tym schorzeniem i wykazuje podobną skuteczność u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni infliksymabem, jak i u tych, którzy nie uzyskali na niego odpowiedzi lub źle go tolerowali.

Działania niepożądane

Działania niepożądane adalimumabu występują z różną częstością. Bardzo często występują infekcje górnych dróg oddechowych. Często pojawiają się zakażenia dolnych dróg oddechowych, grypa, grzybice skóry i błon śluzowych, a także niedokrwistość, limfopenia, ból i zawroty głowy, kaszel, przekrwienie błony śluzowej nosa, nadciśnienie tętnicze, nudności, biegunka, ból brzucha, nadżerki i owrzodzenia w jamie ustnej, wysypka, świąd, rumień, wypadanie włosów, zapalenie stawów, zmęczenie oraz hipertransaminazemia. Rzadziej odnotowywano posocznicę, zakażenia ran, zakażenia skóry, ropnie, zapalenie tkanki łącznej, czyraki, zanokcicę, stany zapalne w jamie ustnej, zapalenie ucha, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, drożdżycę, grzybicę pochwy u kobiet, brodawczaka skóry, leukopenię, neutropenię, leukocytozę, trombocytopenię, limfadenopatię, reakcje alergiczne, w tym anafilaksję, anoreksję, depresję, bezsenność, nadmierną senność, migrenę, neuropatie, hipercholesterolemię, hiperurykemię, hiperglikemię i inne zaburzenia.

Wśród pacjentów leczonych adalimumabem opisywano przypadki gruźlicy, w tym rozsianej postaci tej choroby. Zgłaszano również działania niepożądane, które wystąpiły po wprowadzeniu leku do obrotu oraz w badaniach IV fazy, w tym reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B, choroby demielinizacyjne (w tym zapalenie nerwu wzrokowego), śródmiąższowe choroby płuc z uwzględnieniem włóknienia oraz zapalenie naczyń skóry.

W niektórych badaniach klinicznych odnotowano niewielki wzrost zachorowań na nowotwory złośliwe, w tym chłoniaki, w grupie pacjentów leczonych antagonistami TNF-α w porównaniu do grupy kontrolnej, lecz przypadki te były rzadkie.

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania do stosowania adalimumabu obejmują:

nietolerancję któregokolwiek ze składników preparatu, reakcje alergiczne
aktywną gruźlicę
posocznicę
zakażenia wywołane przez drobnoustroje oportunistyczne
niewydolność serca klasy III i IV NYHA
wiek poniżej 18 roku życia

Środki ostrożności i interakcje

Pacjenci planujący leczenie adalimumabem powinni być poddani diagnostyce w kierunku gruźlicy, w tym przeprowadzeniu próby tuberkulinowej oraz badania rentgenowskiego klatki piersiowej. Należy mieć na uwadze ryzyko fałszywie ujemnych wyników próby tuberkulinowej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami odporności. Wykrycie czynnej gruźlicy stanowi przeciwwskazanie do włączenia leku, a w przypadku postaci utajonej przed rozpoczęciem terapii należy wdrożyć profilaktykę przeciwgruźliczą zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Monitorowanie pacjenta w kierunku gruźlicy powinno odbywać się przed leczeniem, w trakcie oraz przez 5 miesięcy po jego zakończeniu. Pacjenci powinni być poinformowani, aby w przypadku wystąpienia objawów sugerujących gruźlicę (przewlekły kaszel, stan podgorączkowy, utrata masy ciała) natychmiast zgłaszali się do lekarza.

W przypadku wystąpienia poważnego zakażenia, leczenie adalimumabem powinno zostać wstrzymane do momentu jego wyleczenia. Należy zachować ostrożność w stosowaniu adalimumabu u pacjentów z chorobami demielinizacyjnymi ośrodkowego układu nerwowego, niewydolnością serca w stopniu I lub II NYHA, chorobami układu krwiotwórczego, pacjentów po operacjach oraz chorych na nowotwory.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania adalimumabu z anakinrą, z powodu zwiększonego ryzyka ciężkich zakażeń i neutropenii.

Stosowanie leku w ciąży

Kategoria B. Nie zaleca się stosowania adalimumabu w ciąży. W czasie leczenia oraz przez 5 miesięcy po zakończeniu terapii należy stosować antykoncepcję. Pacjentki powinny również unikać karmienia piersią w tym okresie.

Dawkowanie

Adalimumab podaje się wyłącznie w formie iniekcji podskórnej. W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów zaleca się podawanie 40 mg co 2 tygodnie, maksymalnie 40 mg co tydzień. W trakcie leczenia należy kontynuować terapię metotreksatem. W przypadku łuszczycowego zapalenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa stosuje się 40 mg co 2 tygodnie. W przypadku ciężkiej choroby Crohna w celu indukcji remisji podaje się wstępnie 80 mg adalimumabu, a następnie 40 mg po 2 tygodniach. Aby uzyskać szybszy efekt, można podać 160 mg w pierwszym tygodniu terapii, a następnie 80 mg po 2 tygodniach. W celu podtrzymania remisji choroby Crohna stosuje się 40 mg co 2 tygodnie. W przypadku braku odpowiedzi na leczenie w ciągu 12 tygodni należy rozważyć dalszą terapię. Zalecana pierwsza dawka adalimumabu w łuszczycy wynosi 80 mg, a po tygodniu podaje się 40 mg co 2 tygodnie; po 16 tygodniach, w przypadku braku poprawy, należy ocenić zasadność dalszego leczenia.

Historia

Adalimumab został po raz pierwszy zastosowany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką postacią reumatoidalnego zapalenia stawów w 2002 roku; następnie zaczęto go stosować w terapii innych schorzeń reumatycznych. Badania nad adalimumabem w leczeniu RZS trwają od ponad 9 lat. Producent leku informuje, że na całym świecie tym specyfikiem leczono ponad 180 tysięcy osób.