Acetylacja i deacetylacja histonów

Struktura i funkcja chromatyny

Ludzki genom znajduje się w chromatynie, będącej skomplikowanym kompleksem makromolekularnym o dynamicznej strukturze, złożonym z DNA, histonów i białek niehistonowych. Procesy związane z upakowaniem chromatyny mają kluczowe znaczenie dla regulacji transkrypcji oraz ekspresji genów. Na stopień upakowania chromatyny wpływa acetylacja histonów w nukleosomie. Acetylacja histonów prowadzi do rozluźnienia chromatyny, co sprzyja tworzeniu euchromatyny i zwiększa poziom ekspresji genów. Z kolei deacetylacja histonów skutkuje ściślejszym upakowaniem chromatyny, co prowadzi do powstania heterochromatyny i hamowania transkrypcji. Równowaga pomiędzy tymi dwoma stanami jest regulowana przez enzymy: acetylotransferazy histonowe (HATs) oraz deacetylazy histonowe (HDACs). Dodatkowo, inhibitory deacetylazy histonowej (HDACis) mogą hamować aktywność HDACs, zapobiegając tym samym procesowi deacetylacji.

Mechanizm działania acetylotransferaz i deacetylaz

Acetylotransferazy histonowe oraz deacetylazy histonowe są odpowiedzialne za katalizowanie procesów dodawania i usuwania grup acetylowych do grup ε-aminowych lizyny. Deacetylacja histonów zwiększa dodatni ładunek przez protonację grupy ε-aminowej, co prowadzi do silniejszego oddziaływania elektrostatycznego między histonami a ujemnie naładowanym DNA. W efekcie chromatyna staje się bardziej skondensowana, a transkrypcja zostaje zablokowana. Acetylaza histonowa przenosi grupę acetylową z acetylo-CoA na ε-aminową resztę lizyny, neutralizując jej dodatni ładunek i zwiększając hydrofobowość, co sprzyja rozluźnieniu struktury chromatyny i ułatwia dostęp maszynerii transkrypcyjnej do DNA. Przyłączanie czynników transkrypcyjnych oraz kompleksów remodelujących chromatynę odbywa się zazwyczaj za pośrednictwem bromodomeny, która rozpoznaje acetylowane reszty lizyny.

Znaczenie acetylacji/deacetylacji w kontekście białek niehistonowych

Mechanizmy acetylacji i deacetylacji są także obecne w wielu niehistonowych białkach, takich jak czynniki transkrypcyjne, wpływając na ekspresję genów oraz inne procesy komórkowe.

Podział enzymów związanych z acetylacją i deacetylacją histonów

Enzymy acetylotransferazy histonowe można podzielić na pięć rodzin:

• rodzina GNAT (np. Gcn5, PCAF)
• rodzina MYST
• rodzina p300/CBP
• ogólne czynniki transkrypcyjne
• koaktywatory receptorów jądrowych

W przypadku deacetylaz histonowych u ludzi zidentyfikowano osiemnaście różnych enzymów.

Inhibitory deacetylazy histonowej można klasyfikować na cztery główne grupy:

• krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (np. maślan sodu, fenylomaślan, VPA)
• kwasy hydroksamowe (np. TSA, SAHA)
• epoksyketony (np. trapoksyna)
• benzamidy (np. MS-275)

Rola acetylacji i deacetylacji histonów w etiologii chorób

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych oraz ludzkich pokazują, że modyfikacje histonów, szczególnie te prowadzące do hipoaktylacji (niski poziom acetylacji), mają istotny wpływ na rozwój wielu zaburzeń oraz chorób, w tym neurodegeneracyjnych (takich jak choroba Alzheimera, Parkinsona, Huntingtona), depresji, schizofrenii, a także nowotworów i endometriozy. W związku z tym inhibitory deacetylaz histonowych (HDACis) mogą być potencjalnie wykorzystane w terapii tych schorzeń.

Zaburzenia równowagi pomiędzy acetylacją a deacetylacją histonów mogą prowadzić do nieprawidłowego poziomu ekspresji genów, które regulują kluczowe funkcje komórkowe, takie jak proliferacja, regulacja cyklu komórkowego i apoptoza, co z kolei może sprzyjać powstawaniu nowotworów. HDACis mogą okazać się użyteczne w terapii poprzez:

• regulację czynników związanych z proliferacją komórek (np. p21)
• zatrzymanie cyklu komórkowego poprzez regulację cyklin
• indukcję apoptozy przez regulację czynników apoptotycznych, takich jak kaspazy
• hamowanie angiogenezy poprzez blokowanie aktywności VEGF

Stosowanie inhibitorów deacetylazy histonowej zarówno w normalnych, jak i nowotworowych komórkach prowadzi do podobnych poziomów akumulacji acetylowanych histonów. Niemniej jednak, komórki nowotworowe wydają się być bardziej wrażliwe na efekty hamujące wzrost oraz indukujące apoptozę w porównaniu do komórek prawidłowych.

Deacetylazy histonowe jako leki

Do tej pory amerykańska Agencja Żywności i Leków zatwierdziła cztery inhibitory deacetylazy histonowej:

• vorinostat (SAHA) – stosowany w leczeniu chłoniaka skórnego T-komórkowego
• romidepsyna – stosowana w leczeniu chłoniaka skórnego T-komórkowego oraz chłoniaka z obwodowych limfocytów T
• belinostat – stosowany w leczeniu chłoniaka z obwodowych limfocytów T
• panobinostat – stosowany w terapii szpiczaka mnogiego

Dodatkowo, chidamid został zatwierdzony w Chinach do leczenia chłoniaka z obwodowych limfocytów T.

Przypisy