Acetazolamid

Acetazolamid

Acetazolamid (łac. acetazolamidum) jest organicznym związkiem chemicznym oraz lekiem z grupy sulfonamidowych inhibitorów anhydrazy węglanowej. Wprowadzony do leczenia w 1953 roku, działa jako słaby diuretyk, a jego efekty ustępują po 3 dniach stosowania. Obecnie acetazolamid jest głównie stosowany w terapii jaskry.

Historia

W latach 40. XX wieku Horace Davenport z Harvard Medical School odkrył wysoką obecność anhydrazy węglanowej w nerkach. To spostrzeżenie zainspirowało Rudolfa Höbera do wysunięcia hipotezy, że pewne efekty uboczne wynikające z dużych dawek sulfonamidów, takie jak alkalizacja moczu oraz zwiększone wydalanie, mogą być efektem inhibicji tego enzymu. William Schwartz, lekarz z Bostonu, próbował wywołać diurezę u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca przez podawanie dużych dawek sulfanilamidu, jednak jego próby nie przyniosły oczekiwanych rezultatów z powodu poważnych efektów ubocznych. Davenport, zainteresowany teorią Höbera, zaproponował współpracę Richardowi Roblinowi, pracownikowi firmy farmaceutycznej Cyanamid, który zsyntetyzował tiofeno-2-sulfonamid, związek o 40-krotnej sile inhibicji w porównaniu do sulfanilamidu. To stało się podstawą dalszych badań nad anhydrazą węglanową. James Clapp współpracując z Roblinem, zsyntetyzował około 20 związków heterocyklicznych sulfonamidów, z których acetazolamid wyróżniał się największą siłą inhibicji. Wprowadzono go do lecznictwa w 1953 roku i od 1956 roku zaczął wypierać diuretyki rtęciowe w klinikach.

Mechanizm działania

Anhydraza węglanowa to enzym katalizujący reakcję powstawania kwasu węglowego z dwutlenku węgla i wody. Acetazolamid hamuje ten enzym w kanaliku bliższym nefronów w nerkach poprzez oddziaływanie atomu azotu z grupy sulfonamidowej na kation cynku w grupie prostetycznej enzymu. Dodatkowo, cząsteczka acetazolamidu stabilizowana jest przez wiązania wodorowe między atomem azotu w grupie sulfonamidowej a atomem tlenu grupy fenolowej tyrozyny 199 oraz między atomem azotu pierścienia tiadiazolowego a grupą OH tyrozyny 200.

Hamowanie aktywności anhydrazy węglanowej prowadzi do niedoboru jonów wodorowych (podwyższenie pH) oraz wodorowęglanowych, co uniemożliwia wymianę sodu na wodór. To z kolei skutkuje zwiększonym wydalaniem wody, jonów sodowych i wodorowęglanowych, prowadząc do kwasicy metabolicznej, która jest zjawiskiem samoograniczającym się. Większa ilość jonów sodu dociera do kanalika dalszego, co nasila wymianę Na+/K+, co może skutkować hipokaliemią. Działanie moczopędne acetazolamidu jest jednak krótkotrwałe, ponieważ po 3 dniach jego właściwości moczopędne zanikają z powodu mechanizmów kompensacyjnych, niezależnych od anhydrazy węglanowej. Zahamowanie działania enzymu w wyrostkach rzęskowych oka prowadzi do zmniejszenia produkcji cieczy wodnistej oraz obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego. Efekty te są trwałe i nie zmieniają się w przypadku długotrwałej terapii acetazolamidem. Lek ten jest również stosowany jako wspomagający w terapii padaczki oraz napadów nieświadomości, gdyż hamowanie anhydrazy węglanowej w obrębie OUN opóźnia nieprawidłowe wyładowania neuronów. Dodatkowo, acetazolamid zmniejsza wydzielanie płynu mózgowo-rdzeniowego.

Acetazolamid działa jako inhibitor co najmniej czterech izoform anhydrazy węglanowej, w tym izoform II, XII i XIII.

Farmakokinetyka

Acetazolamid jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym dawki 500 mg, maksymalne stężenie leku w osoczu osiągane jest po 1–3 godzinach. Łatwo przenika do wielu tkanek i narządów, w tym erytrocytów, nerek, wątroby, mięśni, gałki ocznej oraz ośrodkowego układu nerwowego, a także przekracza barierę łożyskową i przechodzi do mleka matki. Acetazolamid nie kumuluje się w organizmie. Z białkami osocza wiąże się w 70–90%, a jego okres półtrwania wynosi 6–9 godzin. Nie jest metabolizowany i wydalany jest przez nerki w postaci niezmienionej.

Wskazania do stosowania

Obecnie acetazolamid nie jest stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego ani jako lek moczopędny. Jest natomiast jednym z kluczowych leków w terapii jaskry wtórnej oraz z otwartym kątem przesączania. W przypadku jaskry z zamkniętym kątem przesączania, acetazolamid stosuje się jedynie w krótkotrwałym leczeniu przedoperacyjnym. Krótkotrwałe działanie acetazolamidu może być wykorzystane w terapii stanów przebiegających z zasadowicą metaboliczną. Dodatkowo, lek ten przyspiesza aklimatyzację w warunkach wysokogórskich poprzez przeciwdziałanie zasadowicy oddechowej, chociaż jego wpływ na objawy tej choroby jest ograniczony. Acetazolamid stosowany jest także w obrzękach polekowych oraz obrzękach u pacjentów z niewydolnością serca. W przypadku padaczki grand mal, petit mal (u dzieci) oraz napadów mieszanych, acetazolamid jest używany w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Alkalizacja moczu, spowodowana wzrostem wydalania wodorowęglanów przez acetazolamid, może być wykorzystana w celu krótkotrwałego zwiększenia wydalania kwasu moczowego lub innych kwaśnych związków.

Przeciwwskazania

Acetazolamid jest przeciwwskazany u pacjentów z:

• hiponatremią lub hipokaliemią
• zaburzeniami czynności wątroby i nerek
• kamicą wapniową
• kwasicą hiperchloremiczną
• przewlekłą, niewyrównaną jaskrą z zamkniętym kątem przesączania w leczeniu długotrwałym
• nadwrażliwością na acetazolamid lub sulfonamidy

Środki ostrożności

W przypadku nadwrażliwości na acetazolamid mogą wystąpić objawy podobne do tych związanych z zastosowaniem sulfonamidów, takie jak: zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella, martwica wątroby, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna i skaza krwotoczna.

Badania na zwierzętach wskazały na teratogenne i embriotoksyczne działanie acetazolamidu. Brak jest badań u kobiet w ciąży, dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u ciężarnych, szczególnie w I trymestrze. Z uwagi na przenikanie acetazolamidu do mleka matki, jego stosowanie u kobiet karmiących również jest niewskazane.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania acetazolamidu i kwasu acetylosalicylowego w dużych dawkach z powodu ryzyka wystąpienia poważnych efektów ubocznych.

Acetazolamid w większych niż zalecane dawkach nie zwiększa diurezy, ale może nasilać senność i parestezje, dlatego podczas terapii pacjenci powinni unikać prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz obsługi maszyn.

Lek ten może nasilać istniejącą kwasicę metaboliczną, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z zatorem lub rozedmą płuc.

Acetazolamid może wpływać na stężenie glukozy we krwi, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych. Dodatkowo, substancja ta powoduje alkalizację moczu.

Interakcje

Acetazolamid wzmacnia działanie antagonistów kwasu foliowego, leków hipoglikemicznych oraz doustnych leków przeciwzakrzepowych. Ponadto, lek ten zwiększa stężenie karbamazepiny, fenytoiny i prymidonu, co może prowadzić do poważnych powikłań, takich jak osteomalacja. Jednoczesne stosowanie acetazolamidu z amfetaminą, atropiną lub chinidyną może potęgować ich niepożądane efekty. Acetazolamid zwiększa również wydalanie litu, co może osłabiać jego działanie terapeutyczne.

Działania niepożądane

Działania niepożądane najczęściej pojawiają się na początku terapii i nie są nasilone. Należą do nich: parestezje, zaburzenia słuchu (szum uszny) i smaku, utrata apetytu, nudności, wymioty, biegunka oraz częstomocz.

Rzadziej mogą wystąpić zaburzenia gospodarki elektrolitowej, kwasica metaboliczna, senność, dezorientacja, przemijająca krótkowzroczność, kamica nerkowa, reakcje anafilaktyczne. Sporadycznie mogą wystąpić pokrzywka, krwiomocz, cukromocz, niewydolność wątroby, porażenie wiotkie, nadwrażliwość na światło oraz kolka wątrobowa lub nerkowa.

Dawkowanie

W przypadku jaskry, dawkowanie ustala się w zależności od ciśnienia wewnątrzgałkowego. Najczęściej stosuje się:

• w jaskrze z otwartym kątem przesączania – 250 mg 1–4 razy na dobę
• w jaskrze wtórnej – 250 mg co 4 godziny.
• W ostrych napadach jaskry podaje się 250 mg 4 razy na dobę. Dzienna dawka nie powinna przekraczać 1000 mg.
• Leczenie padaczki rozpoczyna się od dawki 250 mg raz na dobę, zwiększając ją stopniowo w razie potrzeby. Optymalna dawka wynosi 375–1000 mg, tj. od 8 do 30 mg/kg masy ciała, 1–4 razy dziennie. Maksymalna dawka dobowa dla dzieci wynosi 750 mg.
• W terapii obrzęków stosuje się 250–375 mg acetazolamidu raz dziennie, najczęściej rano. Optymalny efekt moczopędny osiąga się stosując lek co drugi dzień lub przez 2 dni z jednodniową przerwą.
• Aby zapobiec chorobie wysokościowej, acetazolamid podaje się w dawkach 500–1000 mg na dobę, w dawkach podzielonych. Przy szybkim zdobywaniu wysokości stosuje się 1000 mg na dobę. Lek należy zażyć 24–48 godzin przed planowaną wspinaczką.

Przedawkowanie

Nie odnotowano przypadków przedawkowania acetazolamidu u ludzi. Mogą wystąpić zaburzenia równowagi elektrolitowej, kwasica metaboliczna oraz objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. W przypadku zażycia większej niż zalecana dawki, należy monitorować stężenie elektrolitów we krwi oraz jej pH, a także wdrożyć leczenie objawowe. W przypadku kwasicy należy zastosować wodorowęglany. Brak jest swoistego antidotum, jednak hemodializa skutecznie usuwa acetazolamid z organizmu.

Synteza chemiczna

Synteza chemiczna acetazolamidu rozpoczyna się od reakcji hydrazyny z tiocyjanianem amonu, co prowadzi do uzyskania 2,5-ditiobimoczniku. Ten związek następnie poddawany jest reakcjom cyklizacji z fosgenem, co daje 2-amino-5-merkapto-1,3,4-tiadiazol. Następnie, związek ten jest acetylowany przy użyciu bezwodnika octowego, co prowadzi do utworzenia nowego związku, który następnie reaguje z chlorem, a następnie z amoniakiem, co finalnie daje acetazolamid.

Preparaty

Dostępne w Polsce preparaty proste to:

• Diuramid – tabletki 250 mg

Przypisy

Bibliografia

ScienceDirect – xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference Home Page, s. 223–237. [dostęp 2009-11-27].

Jan Kazimierz Podlewski, Alicja Chwalibogowska-Podlewska, Robert Adamowicz: Leki współczesnej terapii. Warszawa: Split Trading, 2005, s. 6. ISBN 83-85632-82-4.