Abl, ABL1
Abl, ABL1 (ang. V-abl Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1) to ludzkie białko, którego kodowanie odbywa się za pośrednictwem genu ABL1, znajdującego się na chromosomie 9. Jest to proonkogen.
Funkcja
Proonkogen ABL1 to białko obecne w cytoplazmie oraz jądrze komórkowym, które działa jako kinaza tyrozynowa (przenosi resztę fosforanową na grupę hydroksylową reszty tyrozyny). Białko to odgrywa istotną rolę w procesach różnicowania komórek, ich podziałach, a także w adhezji i odpowiedzi na czynniki stresowe. Aktywność enzymatyczna ABL1 jest regulowana negatywnie przez domenę SH3. Gdy dochodzi do delecji fragmentu kodującego tę domenę, pierwotny protoonkogen przekształca się w onkogen. Na przykład, translokacja t(9;22) prowadzi do fuzji genu ABL1 z regionem BCR na chromosomie 22. Gen fuzyjny, który powstaje w ten sposób, jest często obserwowany w przypadkach białaczek, szczególnie w przewlekłej białaczce szpikowej (CML). Kinaza ABL1, która występuje w wielu komórkach, jest regulowana przez fosforylację związaną z CDC2, co sugeruje, że Abl odgrywa rolę w cyklu komórkowym.
Transkrypt mRNA genu ABL1 ma długość od 6 do 7 kb, w zależności od alternatywnego splicingu pierwszego eksonu.
Aspekt kliniczny
Mutacje w genie ABL1 są związane z CML. Translokacja obejmująca chromosom 22 prowadzi do aktywacji, ponieważ nowo powstały gen fuzyjny BCR-ABL koduje cytoplazmatyczną kinazę o nieregulowanej aktywności. Kinaza ta fosforyluje mediatory, które regulują cykl komórkowy, co umożliwia niekontrolowaną proliferację komórek niezależną od cytokin, co jest typowe dla komórek nowotworowych i skutkuje zespołem mielopoliferacyjnym.
W przypadku wspomnianej translokacji często identyfikuje się chromosom Philadelphia, który stanowi charakterystyczną nieprawidłowość w kariotypie przewlekłej białaczki szpikowej, a rzadko występuje w innych rodzajach białaczek.
W leczeniu przeważnie CML stosuje się inhibitory kinazy, takie jak imatinib, który łączy się z jedną z domen i blokuje wpływ kinazy BCR-ABL na cykl komórkowy.