Abirateron (łac. abirateronum) to antyandrogen, będący nieodwracalnym selektywnym inhibitorem CYP17A, wykorzystywanym w terapii raka gruczołu krokowego.
Mechanizm działania
Rak gruczołu krokowego w znacznym stopniu uzależniony jest od androgenów, które poprzez swoje receptory stymulują wzrost i proliferację komórek nowotworowych. Deprywacja androgenów u wielu pacjentów prowadzi do długotrwałej kontroli choroby, jednak po pewnym czasie, mimo osiągnięcia stężenia androgenów na poziomie kastracyjnym, następuje progresja choroby oraz rozwój raka opornego na kastrację. Mechanizmy prowadzące do oporności na kastrację mogą być różne. Mogą wynikać z mutacji genu receptora androgenowego, co skutkuje utratą jego swoistości dla androgenów oraz aktywacją receptora przez inne hormony steroidowe, takie jak glikokortykoidy, estrogeny, progestageny, a nawet antyandrogeny. Alternatywnym mechanizmem jest amplifikacja genu receptora androgenowego oraz rozwój mechanizmów niezależnych od liganda, takich jak powstanie genu fuzyjnego TMPRSS2-ETS.
Abirateron działa jako nieodwracalny selektywny inhibitor CYP17A, enzymu kluczowego dla syntezy androgenów, co prowadzi do zablokowania ich produkcji. Spadek stężenia androgenów wiąże się z obniżeniem poziomu kortyzolu oraz wzrostem stężenia mineralokortykoidów, takich jak deoksykortykosteron i kortykosteron.
CYP17A to enzym o aktywności 17α-hydroksylazy i C17,20-liazy, biorący udział w syntezie androgenów oraz glikokortykosteroidów. Proces syntezy hormonów steroidowych zaczyna się od przekształcenia cholesterolu w pregnenolon, który może być przekształcony przez 17α-hydroksylazę w 17α-hydroksypregnenolon lub przez 3β-HSD w progesteron. Progesteron jest dalej przekształcany przez 17α-hydroksylazę w 17α-hydroksyprogesteron. Następnie C17,20-liaza katalizuje przemianę 17α-hydroksyprogesteronu w androstendion oraz dehydroepiandrosteron. Te hormony są ostatecznie przekształcane w testosteron i dihydrotestosteron.
Z perspektywy blokowania syntezy androgenów, rola CYP17 w produkcji kortykosteroidów jest niekorzystna. 17α-hydroksypregnenolon i 17α-hydroksyprogesteron są prekursorami kortyzolu, dlatego blokada funkcji 17α-hydroksylazy prowadzi do obniżonej produkcji kortyzolu. Utrzymujący się niedobór glikokortykosteroidów stymuluje wydzielanie ACTH, co prowadzi do dalszej produkcji prekursorów kortyzolu, które, z powodu braku aktywności 17α-hydroksylazy, przekształcają się w kortykosteron, będący słabym glikokortykoidem i mineralokortykoidem. Działanie mineralokortykoidowe skutkuje zatrzymywaniem płynów, hipokaliemią oraz nadciśnieniem tętniczym.
Wskazania
Abirateron stosuje się w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem w leczeniu przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację u pacjentów bezobjawowych lub z niewielkimi objawami po nieskutecznej hormonoterapii, gdy chemioterapia nie jest jeszcze wskazana. Drugim zastosowaniem abirateronu jest leczenie przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację po progresji w trakcie lub po chemioterapii opartej na docetakselu.
Badania kliniczne
Skuteczność abirateronu w terapii przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację oceniono w dwóch wieloośrodkowych randomizowanych badaniach III fazy.
W badaniu III fazy COU-AA-302, 1088 pacjentów bezobjawowych lub z niewielkimi objawami, którzy nie byli wcześniej leczeni chemioterapią, losowo przydzielono do grupy otrzymującej abirateron z prednizonem lub do grupy placebo z prednizonem. Wykluczono pacjentów z przerzutami do narządów wewnętrznych oraz tych, którzy wcześniej stosowali ketokonazol. Badanie wykazało znaczną poprawę mediany przeżycia wolnego od radiologicznej progresji (rPFS), wynoszącej 16,5 miesiąca w grupie leczonej abirateronem w porównaniu do 8,3 miesiąca w grupie placebo z prednizonem. Również mediana przeżycia całkowitego (OS) wyniosła odpowiednio 34,7 miesiąca dla grupy leczonej abirateronem i 30,3 miesiąca dla grupy placebo. Zauważono także poprawę drugorzędowych punktów końcowych, takich jak czas do progresji PSA według kryteriów PCWG2, czas do zastosowania opioidów w bólu nowotworowym, czas do włączenia chemioterapii oraz czas do pogorszenia punktacji wydolności ECOG o ≥1 punkt.
Skuteczność abirateronu w kolejnej linii leczenia przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację po progresji w trakcie chemioterapii z docetakselą oceniono w badaniu COU-AA-301. Pacjenci losowo otrzymywali abirateron z prednizonem lub placebo z prednizonem. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS) w grupie leczonej. Wykazano poprawę mediany czasu przeżycia chorych stosujących abirateron, która wyniosła 15,8 miesiąca, podczas gdy w grupie placebo medianę przeżycia całkowitego wyniosła 11,2 miesiąca. Abirateron poprawiał również wyniki drugorzędowych punktów końcowych, takich jak odsetek odpowiedzi PSA, mediana czasu do progresji PSA oraz mediana czasu przeżycia bez radiograficznej progresji.
Przeciwwskazania
Do przeciwwskazań należą:
- nadwrażliwość na lek lub substancję pomocniczą,
- ciąża,
- ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha).
Dawkowanie
Abirateron przyjmuje się w dawce 1000 mg (4 tabletki po 250 mg) raz dziennie w połączeniu z niewielką dawką prednizonu lub prednizolonu (zwykle 10 mg na dobę). Lek należy przyjmować na czczo (godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku). Podczas leczenia abirateronem kontynuuje się ablację androgenową. W przypadku pominięcia dawki abirateronu, należy kontynuować leczenie, przyjmując następną dawkę leku.
Farmakokinetyka
Abirateron jest podawany doustnie i powinien być przyjmowany na czczo. Spożycie pokarmu znacznie zwiększa wchłanianie leku, co prowadzi do różnych wartości AUC (pole powierzchni pod krzywą stężenia leku we krwi w czasie) oraz Cmax (maksymalne stężenie leku). Z uwagi na zmienność w diecie, przyjmowanie leku podczas posiłków może prowadzić do niejednorodności w ekspozycji na lek. W organizmie łączy się z białkami osocza w 99,8%. Metabolizowany jest w wątrobie, a jego okres półtrwania wynosi 15 godzin. Wydalany jest głównie z kałem, częściowo z moczem, głównie w formie niezmienionej.
Interakcje
Pokarm zwiększa wchłanianie leku, dlatego abirateron nie powinien być przyjmowany razem z jedzeniem. Należy unikać stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital) podczas terapii. Abirateron działa jako inhibitor enzymów CYP2D6 i CYP2C8.
Działania niepożądane
Do działań niepożądanych leku należą:
- bardzo często: infekcje dróg moczowych, hipokaliemia, nadciśnienie tętnicze, biegunka, obrzęk
- często: sepsa, hipertriglicerydemia, niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, niemiarowość, migotanie przedsionków, tachykardia, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, wysypka, krwiomocz, złamania
- niezbyt często: niewydolność nadnerczy, miopatia, rabdomioliza
- rzadko: alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, nadostre zapalenie wątroby, ostra niewydolność wątroby
- częstość nieznana: zawał mięśnia sercowego, wydłużenie odstępu QT
Specjalne środki ostrożności
Nadmiar mineralokortykosteroidów
Abirateron, poprzez wpływ na zwiększenie stężenia mineralokortykosteroidów, może powodować nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię oraz zatrzymanie płynów. Podaż kortykosteroidu, poprzez zahamowanie wydzielania ACTH, zmniejsza ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych. Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) poniżej 50% lub z niewydolnością serca w skali NYHA III lub IV. Ponadto z badania rejestracyjnego wykluczono pacjentów, którzy nie poddawali się leczeniu nadciśnienia tętniczego lub mieli potwierdzoną klinicznie istotną chorobę serca (zawał mięśnia sercowego lub zakrzepicę tętniczą w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężką lub niestabilną dusznicę bolesną, niewydolność serca klasy NYHA III lub IV, frakcję wyrzutową lewej komory poniżej 50%, migotanie przedsionków, arytmie komorowe wymagające leczenia). Przed rozpoczęciem leczenia abirateronem u pacjentów z niewydolnością serca i nadciśnieniem tętniczym konieczna jest optymalizacja terapii. Okresowo należy oceniać poziom potasu, ciśnienie tętnicze oraz obecność klinicznych objawów retencji płynów (obrzęki obwodowe, przyrost masy ciała) lub innych symptomów niewydolności serca.
Zaburzenia czynności wątroby
Abirateron może prowadzić do zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo należy kontrolować aktywność aminotransferaz. W przypadku wzrostu aktywności aminotransferaz pięciokrotnie powyżej normy leczenie należy przerwać do czasu poprawy czynności wątroby; natomiast w przypadku wzrostu aktywności aminotransferaz dwudziestokrotnie powyżej górnej granicy normy należy zakończyć leczenie abirateronem. Nie ma danych na temat bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasy B i C według Child-Pugha). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B według Child-Pugha) leczenie może być stosowane, gdy korzyści przewyższają ryzyko.
Wcześniejsze stosowanie ketokonazolu
U pacjentów, którzy wcześniej stosowali ketokonazol w terapii raka gruczołu krokowego, odpowiedź na leczenie abirateronem jest słabsza.
Uwagi
Przypisy