3-metylokrotonyloglicynuria – rzadkie, genetycznie uwarunkowane
3-metylokrotonyloglicynuria to rzadkie schorzenie, które jest genetycznie uwarunkowane i dotyczy zaburzeń w metabolizmie aminokwasu leucyny, co określane jest jako wrodzony błąd metabolizmu. Schorzenie to jest spowodowane niedoborem enzymu karboksylazy 3-metylokrotonylo-koenzymu A (MCC, EC 6.4.1.4).
Termin 3-metylokrotonyloglicynuria jako jednostka chorobowa pojawił się stosunkowo niedawno, ponieważ został po raz pierwszy opisany w 1984 roku.
Wprowadzenie badań przesiewowych dla noworodków umożliwiło z jednej strony stwierdzenie, że 3-metylokrotonyloglicynuria występuje znacznie częściej, niż wcześniej sądzono, a z drugiej, że jej kliniczny przebieg w wielu przypadkach może być łagodny i nie wpływać poważnie na rozwój dziecka.
Synonimy
Inne określenia stosowane zamiennie dla 3-metylokrotonyloglicynurii to:
- deficyt karboksylazy 3-metylokrotonylo-CoA
- niedobór karboksylazy 3-metylokrotonylo-koenzymu A
- MCCD
- MCC
- niedobór MCC
- 3-MCG
Epidemiologia
W skali globalnej, częstość występowania 3-metylokrotonyloglicynurii wynosi od 1 do 9 przypadków na 100 000 żywych urodzeń. W Europie szacuje się, że występuje ona od 1 na 50 000 do 1 na 30 000 noworodków.
Dzięki wprowadzeniu badań przesiewowych z użyciem tandemowej spektrometrii mas (MS/MS), odkryto, że jest to dość powszechne schorzenie metaboliczne, które w wielu krajach uznawane jest za najczęściej występującą acydurię organiczną.
Etiopatogeneza
Geny MCCC1 (chromosom 3, locus q27.1, 19 eksonów) oraz MCCC2 (chromosom 5, locus q12-q13, 17 eksonów) kodują podjednostki białkowe α i β, które łącząc się, tworzą enzym zwany karboksylazą 3-metylokrotonylo-CoA. Enzym ten ma kluczowe znaczenie w metabolizmie białek, peptydów i aminokwasów, odpowiadając za konwersję 3-metylokrotonylo-koenzymu A w 3-metyloglutakonylo-koenzym A w szlaku metabolicznym leucyny.
Mutacje w genach MCCC1 lub MCCC2 prowadzą do niedoboru aktywności enzymu, co skutkuje problemami w prawidłowym przetwarzaniu leucyny. W rezultacie toksyczne metabolity gromadzą się, powodując uszkodzenie mózgu oraz układu nerwowego.
3-metylokrotonyloglicynuria dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny.
Objawy
Fenotyp kliniczny 3-metylokrotonyloglicynurii jest bardzo zróżnicowany, nawet w obrębie jednej rodziny; wiele osób może nie wykazywać żadnych objawów, ale w pewnych przypadkach mogą występować epizody dekompensacji metabolicznej (przypominające zespół intoksykacji) związane z zwiększonym katabolizmem (np. w przypadku infekcji) lub nadmiernym spożyciem białka. W niektórych przypadkach objawy mogą pojawić się już w niemowlęctwie w postaci kryzysu metabolicznego.
W przypadku 3-metylokrotonyloglicynurii objawy mogą być łagodne lub wręcz niewidoczne, podczas gdy w skrajnych przypadkach mogą wystąpić zagrażające życiu epizody, takie jak wymioty, drgawki, zaburzenia świadomości czy objawy przypominające zespół Reye’a. Często obserwuje się hipoglikemię oraz objawy neurologiczne, takie jak hipotonia, drgawki, dystonia, epizody udaropodobne, leukodystrofia oraz opóźnienie rozwoju psychoruchowego.
Rozpoznanie
W ramach badań przesiewowych noworodków wykonuje się test kropli suchej krwi na specjalnej bibułce (bibuła przesiewowa), aby zidentyfikować noworodki z 3-metylokrotonyloglicynurią. W teście tym wykrywany jest metabolit 3-hydroksyizowalerylokarnityna.
Kliniczne badania laboratoryjne krwi przy użyciu tandemowej spektrometrii mas (MS/MS) mogą wykazać:
- podwyższony poziom acylokarnityn
- obniżony poziom karnityny
Analiza próbki moczu z użyciem GC/MS ujawnia nieprawidłowości:
- wzrost poziomu kwasu 3-hydroksy-izowalerianowego, 3-metylokrotonyloglicyny oraz ewentualnie tiglylglicyny
- 3-hydroksyizowalerylokarnityna
W Polsce program badań przesiewowych dla noworodków w kierunku tej choroby wprowadzono w 2013 roku.
Leczenie
Obecnie nie ma możliwości leczenia przyczynowego 3-metylokrotonyloglicynurii. Podstawą terapii, podobnie jak w przypadku wielu innych chorób metabolicznych, jest specjalistyczna dieta eliminacyjna.
W przypadku niedoboru enzymu karboksylazy 3-metylokrotonyl-CoA (MCC) leczenie dietetyczne polega na ograniczeniu leucyny w diecie, co oznacza zmniejszenie spożycia białka naturalnego oraz zastąpienie go specjalnymi preparatami białkozastępczymi bez leucyny.
Innym zaleceniem jest suplementacja L-karnityną, która wspomaga wiązanie toksycznego kwasu 3-hydroksy-izowalerianowego. Dawkowanie zależy od poziomu karnityny w organizmie i zazwyczaj wynosi około 50 mg/kg masy ciała na dobę.
Ważne jest również, aby utrzymywać dodatni bilans energetyczny, co można osiągnąć poprzez stosowanie słodkich płynów oraz pokarmów bogatych w węglowodany.
Przypisy
Bibliografia
Pediatria. Komplet. Tom 1 i 2. Red. Grenda, Ryszard; Kawalec, Wanda; Ziółkowska, Helena. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2013, 1329 s. ISBN 978-83-20-04309-9.
Neurologia wieku rozwojowego. Red. Steinborn, Barbara. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2017, 1256 s. ISBN 978-83-200-5494-1.